无菌药物成分可分装在不一样的容器中，包括无菌塑料袋和桶。无菌塑料袋可选择的灭菌方法是辐照，因为无残留。有些制造商，特别是国外制造商，选择甲醛灭菌。最大的问题是甲醛在无菌药物成分中的残留常常不会消除。因此，由于甲醛残留对产品污染的可能性，对

　　如果使用多重灭菌袋，应当在无菌制备区域操作。因为制剂制造商希望所有的内袋都是无菌的，外袋应当在无菌处理区域包装在装有无菌药物的内袋上。大部分无菌粉制造商仅仅在无菌制备区包装内袋或中间袋。这样的话，当在非无菌处理区套上其它袋子时，内袋的外部是被污染的。

　　对无菌铝桶来说，最大的问题可能是在冲撞和移动铝桶时会产生微粒。由于痕量铝的存在，企业改为用不锈钢桶。

　　要审核企业包装系统的验证数据。无菌袋系统的主要内容有残留、针孔、外来物质（微粒），无菌性和内毒素。硬质容器系统的主体问题是水分、微粒和无菌性。

　　药用铝桶的密封胶圈，一般会用两种方式，一种类似于西林瓶胶塞，将整个铝桶口密封起来，再压上铝制的桶外盖；

　　理论上来说，前者的密封性肯定是好于后者的。但是，成本差距非常大。所以，应用方面还是后者居多。这种包装下，内盖和胶圈并不能完全实现无菌性密封，外盖对密封性也起了很大的作用，所以，加内盖和压外盖的操作都要在A级环境下完成。

　　1）包材灭菌铝桶通常是在无洁净级别的条件下制造的，过程通常会经过酸洗和碱洗，这对内毒素有一定的去除作用。

　　对铝桶来说，目前行业内通常在使用前进行干热灭菌，来去除微生物和内毒素污染。也有企业采用湿热灭菌，因为他们“经过验证”认为对内毒素控制的风险可控。

　　但是，仅仅通过检验测试来证明“验证”通过、风险可控，是非常脆弱的，除非进行了设计合理的挑战实验。在欧盟GMP附录1的2020年修订意见稿中，多处提到“最小化”。湿热灭菌一定不是内毒素污染控制最小化的方式。另外，湿热灭菌的后处理也最重要，尤其是水分的完全去除。不然，会造成产品的沾壁、吸潮、降解。

　　铝桶清洗：清洗后微粒、微生物、内毒素残留程度，尤其是人工清洗的话，清理洗涤效果的可重现性；暂存待灭菌时的污染风险（放置位置、状态、时间）；

　　铝桶灭菌：灭菌柜内的环境条件对微粒污染的控制；灭菌条件（温度、时间、设备构造、灭菌时的摆放方式）对内毒素、微生物去除的效果；

　　胶圈清洗：要注意的是，胶圈本身是在什么样的洁净级别下生产、清洗和包装的。到无菌原料药企业拆包清洗时，又是在什么样的条件下。清洗本身是一个去污染的过程，不要变成污染过程。这一点，曾经是一家公司的欧盟GMP认证缺陷。待灭菌时污染风险也同样要考虑。

　　胶圈的包装保护方式，既要保证热穿透性，也要保证抗污染。灭菌过程的摆放对灭菌效果的影响自不必说。

　　在上述转移、装配和分装、轧盖过程中，都有带来微粒、微生物、内毒素污染的风险。能够准确的通过流程和现场的实际条件、控制手段来进行风险评估和控制。

　　特别说说轧盖的过程。轧盖过程一方面可能会产生大量的金属微粒（铝屑），另一方面，轧盖松紧程度及可重现性，对于始终一致的无菌保证，也有重要的影响。

　　微粒：考虑清洗时的去除、灭菌及待包装过程中来自环境的微粒增加、轧盖时产生的铝屑增加；

　　无菌性：考虑清洗后的生物负载、灭菌的效果、放置和传递过程的污染、产品生产的全部过程的无菌性保证，包装对密封性的保证。

　　内毒素：清洗和灭菌时的去除，灭菌后放置待用状态和时间对内毒素增加的影响。

　　我们常说包材密封性验证，这是不全面的。包材密封性验证，只是包装验证中的一个环节而已。

　　4）其它考虑了解药用铝桶的制作的完整过程后，你会发现，铝桶的制造，是机械化与人工化相结合的过程。每个铝桶都是由人在机器下将铝片拉制而成的。

　　这其实说明：铝桶的尺寸，并不是百分之百精确的，它在一些范围内有较大的波动性，取决于人的控制。而尺寸，对最终的密封效果，其实有很大的影响。多考察几家供应商，去评估这种波动的控制及对你的密封性的影响。

　　另外，胶圈供应商的制作的完整过程中，可能会加入硅油等物质。这些成分的残留控制及验证，供应商通常可能没办法提供，也不一定可以确保批重现性。它们有可能与你的药物成分之间产生作用，造成不溶性微粒的问题。验证胶圈与产品的兼容性，不是做几批的正置、倒置，或者将胶圈与粉末放在一起加速实验，结果合格就好了的。要从供应商的制造与控制过程所产生的物质及残留的角度来考虑。

　　1-2. 对无菌原料药制造商的检查从何开始？内毒素的去除效果相关细节怎样考虑？

　　3.在厂房、物料传递、过滤器等方面，需要检查哪一些问题？4. 在工艺过程部分，为何需要核对PID图和现场实际的管道？过滤和不同的干燥过程检查的重点是什么？工艺过程变更背后潜在的问题是什么？

　　5. 设备在线灭菌及验证可能存在哪一些问题？不是每批生产后都灭菌的话注意什么？

　　7. 工艺验证中的“无菌”和无菌模拟工艺验证的思路，它们的区别只是产品和培养基？

　　11. 与无菌产品检验的检查重点：无菌产品检验：FDA无菌原料药制造商检查指南-8

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